1.研究背景
自身免疫疾病，如乳糜瀉、類風濕關節炎和1型糖尿病，因免疫系統對自身抗原的異常攻擊而難以被治愈。傳統療法依賴廣譜免疫抑制藥物，雖能緩解癥狀，卻無法重建抗原特異性免疫耐受，且常伴有全身性免疫抑制的風險。如何在保留正常免疫功能的前提下，精準誘導對致病抗原的免疫耐受，是該領域長期未解的核心難題。
2025年，四川大學孫遜教授團隊在《Advanced Materials》發表了“Liver-Targeted Tolerogenic Vaccines: A Nano-Membrane Coupled Approach for Autoimmune Disease Therapies"的研究論文。這項工作報道了一種基于凋亡紅細胞膜包被的納米乳劑（SNE）作為肝靶向致耐受疫苗，成功實現了對多種自身免疫疾病模型的高效治療。該策略通過模擬機體清除衰老紅細胞的天然過程，精準遞送抗原至肝臟抗原呈遞細胞（APCs），誘導特異性免疫耐受，且不影響機體對其他抗原的正常免疫應答。
該研究提出“利用凋亡細胞膜的內源性調控信號構建抗原遞送平臺"的新思路，突破傳統依賴免疫調節劑的免疫耐受策略，有望為自身免疫疾病治療提供一種新的治療路徑。
圖1 Ag@SNE治療示意圖
2.核心創新
本研究的核心創新在于第一次將凋亡紅細胞膜（SCMs）作為功能性載體材料，構建了一種兼具肝靶向與免疫調控能力的致耐受疫苗平臺。通過模擬機體每日清除衰老紅細胞的天然過程，利用SCMs表面的“凋亡信號"（如磷脂酰絲氨酸）與“自我識別信號"調控網絡，實現對肝臟APCs的高效靶向與免疫負調控，從機制上重塑了抗原遞送與耐受誘導的路徑。
在技術實現上，該研究第一次將凋亡紅細胞膜與抗原負載的納米乳劑（NE）融合，構建了質量可控的SNE遞送系統。SCMs不僅作為靶向配體，還通過其獨特的蛋白質組學特征協同調控APCs成熟狀態，抑制共刺激分子表達，促進IL-10分泌型T細胞、調節性B細胞及記憶性Treg細胞的擴增。該策略在乳糜瀉、類風濕關節炎和1型糖尿病模型中均展現出顯著的治療效果，尤其在糖尿病模型中效果非常好，且該療法不影響機體的正常免疫應答。
3.實驗結果和驗證
（1）凋亡紅細胞膜的制備與肝靶向功能驗證
研究團隊首先系統優化了紅細胞凋亡誘導條件，發現A23187聯合CaCl?刺激16小時可高效誘導磷脂酰絲氨酸外翻及膜蛋白重構。提取的SCMs在體外顯著抑制APCs分泌促炎因子，并在體內展現出優異的肝靶向能力，主要被肝竇內皮細胞、樹突狀細胞和Kupffer細胞攝取。蛋白質組學分析揭示，SCMs中凋亡相關蛋白（如Bax、caspase 3）上調，而 “別吃我"信號CD47下調，共同促進其被肝臟APCs識別并誘導免疫負調控。
圖2 凋亡紅細胞膜靶向調控肝臟APCs
（2）多病種模型中的治療效能驗證
在乳糜瀉模型中，Gli@SNE顯著誘導CD4?IL-10? T細胞擴增，抑制IFN-γ應答；在類風濕關節炎模型中，Cit-ME@SNE治療組關節炎癥顯著減輕，滑膜組織中Treg細胞比例升高，骨侵蝕明顯減輕；在1型糖尿病模型中，HIP@SNE治療組在28周內90%小鼠血糖正常，胰島結構完整，IL-10依賴性免疫記憶細胞（CD4?CD44?IL-10?）顯著擴增，且不影響對其他抗原的正常免疫應答。
圖3 Cit-ME@SNE 對類風濕關節炎的治療效果
圖4 HIP@SNE 對1型糖尿病的治療效果
4.潛在應用與前景
該研究構建的SNE平臺具有廣泛的臨床應用前景。其核心優勢在于利用內源性凋亡信號實現肝靶向遞送與免疫調控的協同，避免了外源性免疫調節劑的使用，顯著提升了治療的安全性與特異性。該平臺可靈活裝載多種抗原（親水/疏水蛋白、多肽），適用于乳糜瀉、類風濕關節炎、1型糖尿病等多種自身免疫病。此外，由于凋亡信號識別是生物進化中高度保守的機制，該策略有望推廣至其他免疫相關疾病，如過敏、移植排斥、甚至系統性紅斑狼瘡等復雜自身免疫病，為新一代“精準耐受疫苗"的臨床轉化提供了理論與實驗基礎。
