多肽藥物作為生物制藥領域的重要分支，憑借靶向性強、療效顯著、毒性較低等優勢，已廣泛應用于內分泌、腫瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病等多個治療領域。從治療2型糖尿病的度拉糖肽、艾塞那肽，到防治骨質疏松的特立帕肽，再到治療慢性乙型肝炎的胸腺法新，多肽藥物正逐步改變臨床治療格局。然而，多肽藥物的固有理化特性的復雜性，使其制劑處方研究面臨諸多挑戰，而糖類、緩沖鹽、氨基酸作為多肽制劑中應用普遍的三類輔料，不僅承擔著賦形、助溶、緩沖、滲透壓調節等基礎功能，更成為解決多肽制劑穩定性、生物利用度等關鍵問題的核心抓手。本文結合已上市多肽藥物處方信息及近期的研究進展，系統分析三類輔料在多肽制劑中的應用邏輯、方案及研究熱點，為多肽制劑研發提供參考。
1.多肽藥物研究進展概述
近年來，隨著多肽合成技術、修飾技術及制劑技術的不斷突破，多肽藥物研發進入高速發展期。據統計，目前全球已獲得批準上市的多肽藥物超過80種，超過200種多肽藥物正處于臨床開發階段，另有超過600種多肽藥物正在進行臨床前研究。涵蓋糖尿病、腫瘤、心血管疾病、罕見病等多個治療領域，其中GLP-1受體激動劑、抗腫瘤多肽、抗菌多肽成為研發熱點。[1] [2]
國內多肽藥物研發也呈現快速追趕態勢，除了對已上市多肽藥物的仿制藥研發，原創多肽藥物的研發投入逐步增加。成都諾迪康生物制藥的凍干重組人腦利鈉肽（新活素）、江蘇豪森的聚乙二醇洛塞那肽注射液等國產多肽藥物，已在臨床廣泛應用，打破了國外企業的壟斷。但相較于全球行業發展現狀，國內多肽制劑研發仍面臨輔料選擇不合理、制劑穩定性不足、規模化生產技術不成熟等問題，其中輔料的科學應用成為制約多肽制劑質量的關鍵因素之一。
2.多肽藥物處方的核心挑戰
多肽藥物的物理化學性質直接決定其制劑處方設計、給藥途徑選擇及儲存條件，也是導致其制劑研發困難的核心原因。多肽是由氨基酸通過肽鍵連接形成的化合物，其理化性質主要由氨基酸組成、序列及空間構象決定，核心特性如下：
一是穩定性差，易降解。多肽藥物的肽鍵易被水解酶降解，同時易發生氧化、聚合、變性等反應，導致藥物活性喪失。
二是溶解性差異大。多肽的溶解性主要取決于氨基酸組成，含有較多親水氨基酸的多肽，水溶性較好；而含有較多疏水氨基酸的多肽，水溶性較差，易在水溶液中析出，影響制劑的均一性和穩定性。
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三是對pH值、溫度敏感。多肽的空間構象對pH值變化極為敏感，不同多肽有其最適穩定pH值范圍，偏離該范圍會導致多肽變性、活性喪失。多數多肽藥物對溫度敏感，高溫會加速其降解，因此需在冷藏條件下儲存。
四是生物利用度低。多肽藥物分子量較大、親水性強，難以透過胃腸道黏膜屏障，口服生物利用度極低，目前絕大多數多肽藥物采用注射給藥，少數多肽藥物通過鼻腔、肺部等黏膜給藥途徑，但其生物利用度仍有待提升。
此外，部分多肽藥物還存在粘度較高、易吸附等問題，給制劑的生產、儲存和使用帶來不便。這些理化特性相互影響，共同構成了多肽制劑處方研究的核心挑戰。
面對上述挑戰，糖類、緩沖鹽、氨基酸作為多肽制劑中應用廣泛的三類輔料，憑借其良好的生物相容性、安全性和多功能性，成為解決多肽制劑研發難題的關鍵，其合理應用對提升多肽制劑的質量和穩定性具有重要意義。
3.糖類在多肽制劑中的應用方案
糖類是多肽制劑中應用范圍廣的輔料之一，在多肽制劑中的核心作用是凍干保護、增溶、維持滲透壓、穩定多肽構象，其應用方案需結合多肽的理化特性和制劑類型（凍干制劑、注射液、微球等）進行選擇。
從已上市多肽藥物處方來看，甘露醇、蔗糖、海藻糖是應用普遍的糖類輔料，不同糖類的作用特點和應用場景存在差異，具體應用方案如下：
一是凍干保護劑應用。凍干制劑是多肽藥物應用普遍的劑型之一，其目的是通過冷凍干燥去除水分，減少多肽的降解，延長藥物有效期。糖類作為凍干保護劑，可在冷凍干燥過程中形成玻璃態，包裹多肽分子，防止多肽因脫水、低溫而發生變性、聚合，同時維持多肽的空間構象和生物活性。
二是增溶劑應用。對于疏水性較強的多肽藥物，可加入糖類輔料改善其溶解性。糖類通過與多肽分子形成氫鍵，增加多肽在水溶液中的溶解度，防止多肽析出沉淀。
三是滲透壓調節劑應用。多肽注射液（尤其是皮下注射、靜脈注射制劑）需維持與人體體液相當的滲透壓，避免因滲透壓過高或過低導致注射部位刺激、溶血等不良反應。糖類（如甘露醇、蔗糖）可作為滲透壓調節劑，調節制劑的滲透壓，使其符合藥用要求。
目前已上市的多肽藥物中，糖類輔料的使用覆蓋率約達 90%，其中甘露醇為最主流選擇，蔗糖次之，然后是海藻糖；山梨醇、葡萄糖、乳糖應用占比較低。該數據表明，甘露醇因兼具凍干保護、填充、滲透壓調節多重功能，成為多肽制劑的理想糖類輔料，而蔗糖、海藻糖因凍干保護效果優異，常與甘露醇聯用或用于對穩定性要求更高的多肽制劑。結合已上市多肽藥物處方，具體應用方案如下：
（數據來源：DailyMed&產品說明書）
糖類輔料的應用注意事項：需根據多肽的理化特性選擇合適的糖類類型和用量，避免過量使用導致制劑粘度增加、儲存過程中結晶析出；同時，需注意糖類與其他輔料（如緩沖鹽、氨基酸）的相容性，避免發生相互作用影響多肽穩定性。
4.緩沖鹽在多肽制劑中的應用方案
緩沖鹽是多肽制劑中重要的輔料，其核心作用是調節制劑的pH值，維持多肽的穩定構象，抑制多肽的水解和變性，同時減少注射部位刺激。多肽藥物的穩定性對pH值極為敏感，不同多肽有其最適穩定pH值范圍，緩沖鹽通過自身的解離平衡，維持制劑pH值的穩定，為多肽提供適宜的穩定環境。
常用的緩沖鹽包括醋酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液、檸檬酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液等，少量使用組氨酸緩沖體系（同時具備緩沖和穩定的作用，具體展開見下述氨基酸在多肽制劑中的應用方案），不同緩沖鹽的緩沖范圍、化學性質不同，應用場景也存在差異。在已上市多肽藥物中，緩沖鹽的使用量高達約95%，磷酸鹽緩沖液應用廣泛，醋酸鹽次之，檸檬酸鹽和碳酸鹽緩沖液僅在少量產品中使用，結合已上市多肽藥物處方，具體應用方案如下：
（數據來源：DailyMed&產品說明書）
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緩沖鹽的應用注意事項：需根據多肽的最適穩定pH值選擇合適的緩沖鹽類型，確保緩沖范圍覆蓋多肽的穩定pH值；控制緩沖鹽的濃度，濃度過高可能導致制劑滲透壓過高，引發注射部位刺激，濃度過低則無法有效維持pH值穩定；同時，需注意緩沖鹽與其他輔料的相容性，避免與多肽發生相互作用，影響多肽的活性和穩定性。例如，部分緩沖鹽（如磷酸鹽）可能與金屬離子結合，導致多肽變性，需避免同時使用。
5.氨基酸在多肽制劑中的應用方案
氨基酸作為多肽的基本組成單位，與多肽具有天然的相容性，是多肽制劑中一類重要的輔料，其核心作用是穩定多肽構象、抑制多肽氧化和聚合、改善多肽溶解性、減少注射部位刺激，部分氨基酸還可作為滲透壓調節劑和填充劑。常用的氨基酸輔料包括組氨酸、甘氨酸、L-甲硫氨酸、L-精氨酸、組氨酸等。其中有幾款藥物使用組氨酸做換緩沖體系。
組氨酸是一種兩性氨基酸，在 pH 6.0~8.0 范圍內具有良好的緩沖能力，是多肽制劑中重要的氨基酸類緩沖體系，可單獨或與少量鹽酸 / NaOH配合，調節制劑 pH 值至中性/弱堿性范圍。與傳統無機緩沖鹽相比，組氨酸緩沖體系與多肽分子具有天然相容性，不會因離子強度過高導致多肽聚集，同時還能與多肽分子形成氫鍵，輔助維持多肽構象穩定，抑制聚合反應，因此廣泛應用于對穩定性要求高、易聚集的多肽制劑中。
甘氨酸和組氨酸因兼具緩沖、穩定、填充多重功能，成為多肽制劑的核心氨基酸輔料，L-甲硫氨酸作為高效抗氧化劑，廣泛應用于含二硫鍵、易氧化的多肽制劑。精氨酸具有增溶穩定的作用。
已上市的多肽藥物中，氨基酸輔料的使用覆蓋率達 85%，其中甘氨酸應用較廣；組氨酸次之；L-甲硫氨酸和L - 精氨酸使用率較低；其他氨基酸（如丙氨酸、亮氨酸）使用較少。結合已上市多肽藥物處方和近期研究進展，具體應用方案如下：
（數據來源：DailyMed&產品說明書）
氨基酸輔料的應用注意事項：需根據多肽的理化特性選擇合適的氨基酸類型和用量，避免過量使用導致制劑粘度增加、體內代謝負擔加重；同時，需注意氨基酸的旋光性，優先選擇L-型氨基酸（與人體氨基酸構型一致），避免使用D-型氨基酸（可能影響多肽的活性和安全性）。此外，需警惕隨意混合多肽與氨基酸可能帶來的安全風險，如未經測試的氨基酸與多肽混合可能產生未知雜質[4]。
6.三類輔料的協同應用及研究熱點
糖類、緩沖鹽、氨基酸作為多肽制劑中最核心的三類輔料，在解決多肽藥物穩定性差、溶解性低、生物利用度低等問題中發揮著不可替代的作用。糖類主要承擔凍干保護、增溶、滲透壓調節等功能，緩沖鹽核心用于維持制劑pH值穩定，氨基酸則在穩定多肽構象、抑制氧化、改善溶解性等方面發揮優勢，三者的協同應用，是優化多肽制劑處方、提升制劑質量的關鍵。
結合已上市多肽藥物處方分析可見，甘露醇、蔗糖、海藻糖，醋酸鹽、磷酸鹽緩沖液，甘氨酸、L-甲硫氨酸、組氨酸等是目前應用覆蓋面較廣的輔料，其應用方案已形成較為成熟的體系，但隨著長效化、靶向化、非注射給藥多肽藥物的研發，對輔料的功能提出了更高的要求。
未來，隨著多肽藥物研發的不斷深入，輔料的質量控制也成為研究熱點。輔料的純度、雜質含量、內毒素控制等指標，直接影響多肽制劑的質量和安全性，需建立嚴格的輔料質量標準，確保輔料的安全性和相容性。同時，結合技術和臨床數據，優化輔料的用量和搭配方案，降低制劑研發成本，加速多肽藥物的上市進程。
總之，糖類、緩沖鹽、氨基酸的科學應用，是多肽制劑研發成功的關鍵，深入研究其應用機制和協同作用，優化處方設計，將為多肽藥物的臨床應用提供更有力的支撐，推動多肽制藥行業的持續健康發展。
參考文獻：
[1]Wang, L., Wang, N., Zhang, W., Cheng, X., Yan, Z., Shao, G., et al. (2022) Therapeutic Peptides: Current Applications and Future Directions. Signal Transduction and Targeted Therapy, 7, Article No. 48.
[2] Muttenthaler, M., King, G.F., Adams, D.J. and Alewood, P.F. (2021) Trends in Peptide Drug Discovery. Nature Reviews Drug Discovery, 20, 309-325.
[3] Alvin.Mukalel,Brian C.Evans,Kameron V.Kilchrist,et al. Excipients for the lyoprotection of MAPKAP kinase 2 inhibitory peptide nano-polyplexes.Journal of Controlled Release Volune 282,28 July 2018,110-119.
[4] 21世紀經濟報道. 禮來緊急警示風險!替爾泊肽與維生素B12混合被曝產生未知雜質. 2026-03-12.
[5]薛周元、邱斌.多肽類藥物研發現狀[J].藥物資訊，2026，15（1），1-11
[6]化學合成多肽藥物藥學研究技術指導原則（試行），2023年02月
